Akciğer Kanseri

     Akciğer kanserleri gelişmiş ülkelerde en sık görülen ve ölümcül seyreden kanserlerdir. Akciğer kanseri halen tüm dünyada kanserler arasında %12.8 oranında görülürken, tüm kanser ölümlerinin %17.8'ini oluşturmaktadır. Ülkemizdeki yüksek sigara içme oranları dikkate alındığında (erkeklerde %63, kadınlarda %24) akciğer kanseri tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de en sık görülen organ kanserlerindendir.


ABD'de 2002 yılında 169.400 kişi akciğer kanseri tanısı almıştır, 2003 yılında 154.900 kişi bu hastalığa yakalanmıştır. Yaklaşık 1 milyon kişinin her yıl tüm dünyada bu hastalıktan
öldüğü tahmin edilmektedir.
Akciğer kanseri günümüzde erkekler kadar kadınlarda da önemli sorundur ve kadınlarda son yıllarda dramatik artışlar söz konusudur. Erkeklerde yıllık artış %3, kadınlarda ise %400'dür. Hem insidans, hem mortalitedeki artışlardan sigara üretim ve tüketimindeki artma, sanayileşme ile artan çevre kirliliği, göç olayı, kentleşme ve mesleki faktörler en çok sorumlu tutulmaktadır.(3)
Ülkemizde sigara tüketimi 1970'ten 1985'e kadar %10, 1988'e kadar %44 artış göstermiştir. Akciğer kanserlerinin %80’ini küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) teşkil etmektedir. Tanı anında hastalığın evresi en önemli prognostik faktördür.
Opere olamayan küçük hücre dışı akciğer kanserli hastalar sürekli güncellenen tedavi modalitelerine rağmen tatmin edici olmayan sağkalım sürelerine sahiptir. 1995 ‘li yıllardan itibaren Evre III B hastalıkta radyoterapiye kemoterapinin eklenmesinin daha iyi yanıt oranlarına neden olduğu gösterilmiştir. Radyoterapiden önce uygulanan kemoterapi akciğer kanserinde erken mikrometastazı engellemiş ve daha geç metastaz oluşmasını sağlamıştır.
Ancak ardışık tedavide radyoterapinin kemoterapiden sonraya bırakılması lokorejionel kontrol oranlarında sorunlara yol açmıştır. Düşük olan sağkalım süreleri eş zamanlı kemoradyoterapiyi gündeme getirmiştir. Eş zamanlı kemoradyoterapi hem erken dönemde radyoterapi uygulaması fırsatı yaratıyor hem de mikrometastazları önlüyordu. Bir diğer önemli etkiside verilen eş zamanlı kemoterapinin radyoduyarlaştırıcı etkisi ile radyoterapinin etkisini potansiyelize etmesidir.


Son yıllarda opere olamayan evre III B küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastalarda eş zamanlı kemoradyoterapi yapılan bir çok çalışma sonucunda standart tedavi seçimi olmuştur. Tedavilerde taksanlar sık olarak seçilen ajanlar olmuştur. Preklinik çalışmalara göstermiştir ki taxanlar tümör hücrelerinin radyasyon duyarlılığını artırmakta, tümör cevabını potansiyalize etmekte ve radyoterapinin tedavi edici özelliğini artırmaktadır.

 EPİDEMİYOLOJİ


Akciğer kanseri, tüm dünyada hem kadınlarda hem de erkeklerde kanser ölümlerinin hala en sık nedenidir. ABD'de 2002 yılında 169.400 kişi akciğer kanseri tanısı almıştır, 2003 yılında 154.900 kişi bu hastalığa yakalanmıştır. Yaklaşık 1 milyon kişinin her yıl tüm dünyada bu hastalıktan öldüğü tahmin edilmektedir. . Akciğer kanseri ABD'de halen kansere bağlı ölüm sebeplerinden hem erkeklerde hem kadınlarda 1.sırada yer almaktadır. Erkeklerde kansere bağlı
ölümlerin %31'i, kadınlarda %22'si akciğer kanserine bağlıdır. Akciğer kanseri diğer en sık görülen üç kanserden (kolon, meme ve prostat kanseri) daha fazla ölüm nedenidir(


1990-1994 yılları arasında mortalite hızına bakıldığında erkeklerde artış hızı yılda %1.4 kadar azalmış, kadınlarda sigara içiminin artışına bağlı olarak %1.7 artmıştır. Akciğer kanseri,. bu yüzyılın başında nadir bir hastalık iken yeni etiyolojik ajanlara maruziyet ve artan ömür süresiyle birlikte 20.yüzyılın önemli bir ölüm sebebi olmuştur


Gelişmiş ülkelerde önceleri kanserden ölümlerin %34'ünden akciğer kanserleri sorumlu iken, günümüzde %28'inden sorumludur. Bu azalmaların nedeni gelişmiş ülkelerde akciğer kanseri gelişiminde tek sorumlu gösterilen sigaranın içiminde, tüketiminde belirgin azalmalar ve içeriğinde yapılan değişikliklerdir. Gelişmekte olan ülkelerde ise hem erkeklerde hem de kadınlarda tüm kanser ölümleri içinde önemli yerini korumakta ve belirgin artmaktadır

Ülkemizde, Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Dairesi (SBKSD)'nin 1997 yılında yayınlanan raporunda, akciğer kanserleri 1994 yılında tüm kanserler içinde %17.6 oranıyla birinci sırada yer almaktadır. Erkeklerde %26.3 oranı ile birinci, kadınlarda % 4.5 ile 8.sıradadır.




ETİYOLOJİ

Sigara içiciliği: Akciğer kanserinin %90’ından fazlasının nedeni sigara ve tütün ürünleridir. Sigara dumanı partikül ve gaz fazından oluşmakta ve 4000’den fazla kanserojen madde içermektedir. Sigara sayısı ve içim süresi arttıkça risk artmakta, bırakıldıktan sonra 5. yıldan itibaren risk azalmaktadır. Sigaranın içinde bulunan karsinojenlerin miktarı ve inhalasyon derinliği de riski artırmaktadır.  ülkelerin tükettikleri sigara miktarı ile akciğer kanseri mortalitesi arasında lineer bir korelasyon vardır. Ülkemizde yapılan çalışmalarda akciğer kanserli kadınların %17'sinin, erkeklerin ise %94'ünün sigara içtikleri bildirilmiştir. Akciğer kanseri gelişme riski sigarayı bırakmayı takiben 10-20 yıl içinde hiç içmeyenlerin düzeyine yaklaşmaktadır


3. Dopamin beta-hidroksilaz ve monoamin oksidaz aktivitesindeki değişiklikler kişinin sigara bağımlılığını belirlemektedir.
( McKinney EF, et al.Pharmacogenetics 2000.)
Literatürde sigara bağımlılığı ile akciğer kanseri gelişimi arasında ki bağlantıyı inceleyen çalışmalarda özetle şu sonuçlara ulaşılmış :
1. Sigara kullananların % 10-20’sinde akciğer kanseri gelişmektedir.
( Wright GS and Gruidl ME. Curr Opin Oncol 2000.)
2. Akciğer kanserli 3000’den fazla hastanın sadece % 2’si sigara içmemektedir.
– Erkeklerde % 0,7
– Kadınlarda % 6,7
( Capewell S, et al. Thorax 1991 )

Tablo-1’de görüldüğü gibi sigara miktarı arttıkça risk katlanarak artmakta ve sigarayı bırakmak hiçbir zaman riski tamamen ortadan kaldırmamaktadır ancak sigarayı bıraktıktan sonra risk giderekazalmaktadır. Sigara dışında puro içenlerde risk 3 kat, pipo kullananlarda ise 8 kat artmaktadır.Filtreli yada düşük tar içeren “light” sigaraları içenlerde kanser riski azalmamaktadır. Bu tür sigaraları tüketen kişilerde adenokanser insidansı artmaktadır.

Sigara yakıldığında tütünle birlikte kağıdın da yanma ürünleri inhale edilir. İçe çekme sırasında (ana duman) sıcaklık 950 C’ye kadar çıkar. Nefes aralarındaki beklemede ise daha düşük ısı (yan duman) 350 C civarındadır. Sigara dumanında 4000 den fazla kimyasal ve partikül mevcuttur. Bunlar içinde radon, bizmut, polonyum gibi radyoaktif maddeler ve nikotin ve su uzaklaştıktan sonra kalan madde yani “tar” veya “katran” bulunmaktadır.
Akciğer kanserinin tüm histolojik tiplerinin insidansı sigara içimi ile artmaktadır. İstemli veya istemsiz sigara içimine bağlı en çok görülen akciğer kanseri tipleri skuamöz ve küçük hücreli kanserlerdir. Sigara içmeyenlerde bu tipler nadir olup, adenokanserler daha fazla ve kadınlarda görülür. (15)
Sigara ile ilişkili olarak en sık görülen Skuamöz hücreli karsinomdur.%90’ı sigara ile ilişkili bulunmuştur. Küçük hücreli karsinomun da önemli bir kısmı sigaraya bağlı iken adenokarsinomda bu oran %40 olarak saptanmıştır.


Pasif içicilik: Batı ülkelerinde sigara içmeyenlerde çevresel maruziyete bağlı olgu oranı %20-30'dur. Pasif içicilerin aldığı yan duman (side stream), sigara içenler tarafından doğrudan inhale edilen dumanda tanımlanan tüm krasinojenleri içermekte ve sigara filtresinden de geçmediği için, ana dumandaki karsinojen ağırlığının 100 katı kadarını bulundurmaktadır.


Literatürde pasif içicilik ile akciğer kanseri gelişimi ararsındaki bağlantıyı inceleyen datalar özetle şöyledir :

“ Çevresel sigara dumanı maruziyeti akciğer kanserine neden olmaktadır ”
( Hirayama T. BMJ 1981. Trichopoulus D, et al. Int J Cancer 1981.
Garfinkel L. J Natl Cancer Inst 1981. Dockery DW, Trichopoulus D. Cancer Causes Control 1997.)
“ Çevresel sigara dumanı maruziyeti, sigara içmeyenlerde akciğer kanseri gelişme riskini %15-25 artmaktadır ”
( Fontham ETH, et al. JAMA 1994. Hackshaw Ak, et al. BMJ 1997.
Boffetta P, et al. J Natl Cancer Inst. 1998. Zhong L, et al. Lung Cancer 2000. )

1-    Mesleki ve Çevresel Faktörler:

Asbest: Asbestin iki ana grubu vardır; serpantin ve amfibol. Serpantin grubu lifler kıvrımlıdır ve en sık bilinen örneği beyaz asbesttir ( krizotil asbest) amfibol grubundaki lifler ise düzdür.Amfibol grubunda 5 tür asbest vardır; krokidolit(mavi asbest), amozit (kahverengi asbest), aktinolit, tremolit, antofilit. Amfibol grubu liflerin fiziksel özelliklerinin ve dokularda uzun süre değişmeden kalabilmesinin toksite artışında önemli olduğu kabul edilmektedir. Asbestin kanserojen etkisi, sigara ile birleştiğinde 91 kat artar.

Radon: Amerika Birleşik Devletlerinde akciğer kanserinin ikinci en sık nedenidir (%10) ve her yıl 6000-360000 akciğer kanseri ölümünden sorumludur. Radon kimyasal inert bir gaz olup uranyum parçalanma ürünüdür. Toprakta doğal olarak bulunur. Solunum sistemine inhale edildikleri ve pulmoner epitel veya diğer hücreler ile direkt etkileştiklerinde kansere neden olurlar. İyi havalandırılmayan ev ve işyerlerinde radon miktarı yüksektir. Üst sınır 4 pCi/L olup  8 pCi/L'nin üstüne çıktığında kanser riski artmaktadır. Sigara ile radonun etkileşimi sinerjiktir ve kanser riski 1.3-1.8 oranındadır. Zemin kat eski binalarda yaşayanlarda sıktır (Metro ve Tünel işçileri)  

Çevre Kirliliği: Hava kirliliğinin kanser gelişme riskindeki önemi tartışmalıdır. Bununla birlikte yoğun çevre kirliliği akciğer kanseri mortalite istatistiklerine yansımaktadır. Nitekim kentlerde kırsal kesimde oturanlara göre akciğer kanseri gelişimi 1.26-2.33 kat daha fazladır.

3 -Sosyoekonomik durum: Mesleki gelir ve eğitime göre belirlenen düşük ve yüksek sosyal sınıflar arasında mortalitede 2 kat fark görülmüştür. Eğitim düzeyi düşük olanlarda sigara içme prevelansı ve zararı artmaktadır. Sosyoekonomik düzey sağlık hizmetlerine ulaşımı, kaliteyi ve kullanımı etkilemektedir

4-Yaş ve Cinsiyet: Hastaların çoğu 50-70 yaş grubundadır. Erkeklerde daha sık görülmektedir, ancak son yıllarda insidensi kadınlarda  erkeklere göre daha hızlı artış göstermektedir.

Histolojik tipler ve sağkalım açısından da cinsler arasında farklılıklar vardır. Kadınlarda adenokarsinomların daha sık görüldüğü, biraz daha geç evrede tanı aldıkları ve erkeklere kıyasla ana karsinojen detoksifiye eden bir genin eksik olduğu bildirilmiştir

 5- Irk: Zencilerde daha sık görülmektedir.

6- Beslenme: Taze meyve, sebze ve karotenoid tüketiminin, tüm histolojik tipler için sigara içenlerde ve bırakanlarda kanser riskini düşürdüğü gösterilmiştir. Daha yüksek seviyedeki tüketimle daha düşük seviye karşılaştırıldığında, sigara içimi, yaş, cinsiyet ve akciğer kanseri için diğer risk faktörleriyle birlikte değerlendirildiğinde %40-50 arasında risk azalması söz konusudur. Özellikle β karoten olmak üzere en güçlü antioksidanlar karotenoidlerdir. .Çok merkezli, randomize CARET çalışmasında betakarotenin günlük 30 mgr ve retinal-palmitatın 25 bin IU kombine oral uygulanmasıyla sigara içen erkek ve kadınlarda ve asbest maruziyeti olan

çalışanlarda akciğer kanseri insidansının azaldığı gösterilmiştir.

           Retinoidlerin bir çok çalışmada antikarsinojenik etkileri gösterilmiştir. Ayrıca vitamin A  eksikliği solunum sistemi epitelinde skuamöz metaplaziye neden olmaktadır. Vitamin A'dan fakir diyetle beslenenlerde, vitamin A'dan zengin beslenenlere göre akciğer kanser riski 4.6 kat daha fazla bulunmuştur. Vitamin C ve selenyum eksikliği, siyah çay, kolesterol de sorumlu tutulmuştur. Sigara içen erkeklerde 5-8 yıl süre ile vitamin E ve beta karoten verilmesi insidansda azalmaya neden olmamaktadır.

7- Non-neoplastik akciğer hastalıkları: Akciğer kanser riskinin tüberküloz, pulmoner fibrozis (örn. silikozis), kronik bronşit ve amfizemi olan hastalarda arttığı bildirilmektedir. Lokalize akciğer skar alanlarında ve diffüz akciğer fibrozisi olan hastalarda akciğer kanseri geliştiği bildirilmiştir. Skar yakınında mikroskopik olarak epitelyal hiperplazi saptanmıştır. Skar zemininde kanser gelişiminin patogenezi henüz tam olarak bilinmemektedir. Skar ve fibrozis sonucu gelişen avaskülarite ve doku anoksisinin epitel metaplazisine yol açtığı ve karsinogenezisi hazırladığı düşünülmektedir. Skar alanlarında yüksek adenokarsinom insidansı bildirilmiştir.